基因测序简史：从九千五百万降到五百美元

有一个数字，比任何技术名词都更能说明过去四十年发生了什么。

根据美国国家人类基因组研究所（NHGRI）长期追踪的数据：测完一个人的基因组，2001 年大约要花 9,500 万美元；到 2015 年前后，降到 1,000 美元左右；2022 年前后，约 525 美元。

二十年，成本降了约十八万倍。同期没有任何一项复杂技术，降本速度能与之相比——半导体的摩尔定律在它面前都算温和。

这条曲线是怎么走出来的？下面是一份简史。

图 1　NHGRI 口径：2001 约 9,500 万美元，2015 约 1,000 美元，2022 约 525 美元。柱高按对数。

1977：两种读法同时诞生

现代测序的起点是 1977 年，那一年出现了两种截然不同的思路。

Sanger 的双脱氧链终止法。Frederick Sanger 的办法很巧妙：DNA 复制时，如果在原料里掺入少量"掺进去就停住"的假核苷酸（双脱氧核苷酸），复制就会在不同位置随机中断，产生长短不一的片段。把这些片段按长度排开，末端的碱基顺序，就是原序列。

Maxam-Gilbert 化学降解法。Allan Maxam 与 Walter Gilbert 用的是化学手段：用特定的化学试剂在指定碱基处切断 DNA 链，同样靠片段长度读出序列。

两种方法一并开启了"读取遗传信息"的时代。最终胜出的是 Sanger 法——更安全、更容易自动化，也成了他第二座诺贝尔化学奖的基础。

图 2　从 1977 年两种读法到 2022 年补齐重复区空白。

1980s：从手艺活到机器活

早期的 Sanger 测序依赖放射性标记和手工跑胶，一个人一天能读几百个碱基就已经很快。

1980 年代发生的两件事改变了这一点：一是荧光标记取代放射性标记，四种碱基各染一种颜色；二是毛细管电泳取代平板凝胶，让片段分离可以自动化、并行化。ABI 等公司推出的自动测序仪，把测序从一门手艺变成了一道工序。

这一步是必要的铺垫——没有自动化，后面那个耗资数十亿美元的计划根本无从谈起。

1990–2003：人类基因组计划，一次国家级动员

1990 年，人类基因组计划启动，目标是读出人类三十亿个碱基对。反对者认为这在技术上过于激进，在预算上近乎挥霍。

计划推进的过程中，自动化测序仪与规模化中心（如英国桑格研究所）构成了真正的产能基础。2000 年，人类基因组序列草图宣布完成；2003 年，计划宣告完成。

但"完成"这个词需要打引号：当时得到的序列并不完整，仍有约 8% 的区域是空白——它们多是高度重复的序列，当时的技术读不过去。这个缺口要再等近二十年才被补上。

2005–2007：二代测序，把成本曲线掰弯

真正的转折点来自思路的改变：为什么要一次测一条？能不能同时测几百万条？

2005 年，454 Life Sciences 推出基于焦磷酸测序的高通量平台，第一次把"大规模并行"变成产品。（后被 Roche 收购）

2006 年，Solexa 的测序仪上市，采用边合成边测序的路线，后来被 Illumina 收购，成为此后十余年的主流平台。

2007 年，ABI 推出 SOLiD 平台，走的是连接测序路线。

这三年里发生的事，本质是把测序从串行改成并行。通量提升了几个数量级，单位成本开始断崖式下跌。NHGRI 的成本曲线正是在这段时间之后陡然掉头向下的。

2011–2015：长读长，把碎片拼回去

二代测序有个代价：读得短。它把基因组打成无数小片段，测完再靠算法拼回去。遇到高度重复的区域，拼接就变得不可靠——这正是当年那 8% 空白的根源。

2011 年，Pacific Biosciences 推出 PacBio RS，采用单分子实时测序（SMRT），单次读取长度大幅提升，代价是早期错误率较高。

Oxford Nanopore 的 MinION 在 2014 年以早期试用形式推出，2015 年商业化。它走得更极端：让 DNA 分子穿过一个纳米孔，靠电流变化直接识别碱基。设备小到可以插在电脑上，甚至被带上过太空站。

长读长技术解决的正是"拼不回去"的问题。三代测序不是二代测序的替代品，而是它的补丁。

2010s–2020s：从"测序列"到"测状态"

一旦测序足够便宜，问题就变了。人们不再满足于知道序列是什么，而是想知道：在哪个细胞里、在什么位置、处于什么状态。

单细胞测序：把一个组织拆成单个细胞分别测序，揭示了"同一组织里的细胞其实千差万别"。

空间转录组学：保留细胞的位置信息再测，回答"谁挨着谁"。

Hi-C 等染色体构象捕获技术：把三维基因组折叠方式变成可测的数据。

测序从"读取字母"，进化成了"读取一份带有上下文的说明书"。

2022：那个 8% 终于被补上

2022 年 4 月，端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）联盟在《科学》上集中发表了多篇论文，宣布完成了第一个真正完整的人类基因组序列，补齐了 2003 年以来一直空缺的那约 8%。

这件事的象征意义大于实用意义：它标志着长读长技术终于成熟到可以读穿重复区域。人类用了二十二年，才把自己基因组的第一个完整版本读全。

曲线的尽头是什么

NHGRI 在 2022 年前后停止更新这条成本曲线——因为当测序降到几百美元时，成本已经不再是主要瓶颈。真正的瓶颈转移到了我们这边：数据解读、临床转化、隐私与伦理。

回看这四十年，主线其实只有一条：把一件少数专家才能做的事，变成一件任何人都能负担的事。半导体做到了这件事，测序也做到了。而每一次这种转变发生，紧接着出现的，都是我们事先预料不到的应用。

成本数据来自 NHGRI 公开追踪的测序成本统计（该序列近年已停止更新）；各技术商业化年份以厂商公开信息与文献报道为准，不同统计口径可能略有出入。