生物信息学发现新镍酶：扩展自然催化化学的认知

在生物催化的世界中，铁、锌和铜是明星金属——它们在无数酶中担任催化中心，从血红蛋白的氧运输到超氧化物歧化酶的自由基清除。相比之下，镍在酶催化中的角色一直鲜为人知。

2026年6月19日发表在 Nature Chemistry 上的一项研究，通过生物信息学挖掘在庞大的醛酮还原酶（aldo-keto reductase, AKR）超家族中发现了一个全新的镍酶家族，显著扩展了我们对自然镍催化化学的认知。

镍酶的稀缺性

自然界中已知的镍酶数量极少。在此之前，科学界仅确认了少数几种镍依赖酶，包括：

• Urease——催化尿素水解（第一个被发现的金属酶，1926年）
• Hydrogenase——催化氢气的氧化和产生
• CO dehydrogenase——催化CO氧化为CO₂
• Lactate racemase——催化L-乳酸和D-乳酸的互变
• Glyoxalase I——参与甲基乙二醛解毒

镍酶的稀缺限制了我们对镍催化化学的理解，也限制了受自然启发的镍基催化剂设计。

独特的镍钳喋呤核苷酸辅因子

新发现的镍酶家族使用一种极为罕见的辅因子——镍钳喋呤核苷酸（nickel pincer nucleotide, NiPN）。这种辅因子源自烟酸（维生素B3），形成一个钳形配位结构，通过镍-碳键将镍离子固定在分子中心。

NiPN辅因子最早于2015年在乳酸消旋酶中被发现，当时这项发表于 Science 的研究震惊了金属酶领域——这是一种全新的生物源有机金属辅因子。如今，在AKR超家族中发现NiPN依赖的酶，表明这种辅因子在自然界中的分布远比之前认为的更广泛。

生物信息学驱动的发现

这一发现的关键在于计算方法的运用。研究团队没有采用传统的"从活性到序列"的正向发现路线，而是反其道而行之：

1. 首先，在基因组数据库中搜索含有NiPN成熟化系统基因的微生物基因组
2. 然后，在这些基因组中寻找同时含有AKR超家族特征序列和NiPN结合基序的蛋白
3. 最后，通过生化表征和结构解析确认候选蛋白的镍依赖催化活性

这种"基因组挖掘"策略的成功，展示了生物信息学在酶发现中的强大力量——当传统生化方法受限于已知活性时，计算方法能从序列信息中发现全新功能。

分子间氢负转移的新机制

新发现的镍酶家族催化的反应类型——分子间氢负转移（intermolecular hydride shuttling）——在AKR超家族中前所未见。传统的AKR酶使用NAD(P)H作为氢负供体，直接将氢负转移到底物。而新镍酶通过NiPN辅因子介导的分子间氢负转移，实现了更灵活的催化模式。

这一发现不仅扩展了AKR超家族的催化 repertoire，还为设计新型镍基催化剂提供了生物灵感——利用地球上丰富的镍替代贵金属催化剂，符合可持续化学的发展方向。

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