杂环骨架编辑新策略：中国科大 Nature Chemistry 成果

在药物化学中，四元杂环（如 oxetane 和 azetidine）是重要的 pharmacophore，广泛应用于现代药物设计中。然而，不同杂环之间的转换传统上需要从头合成，步骤冗长且效率低下。

中国科大张海军团队的非氧化还原 skeletal editing 策略，实现了从氧杂环丁烷到氮杂环丁烷的直接转换——在不改变碳骨架的前提下，将环内的氧原子替换为氮原子。这种"原子级手术"为药物分子的后期结构优化提供了全新工具。

图1：氧杂环丁烷到氮杂环丁烷的骨架编辑

这一策略的核心在于使用特定的氮源试剂，在温和条件下将氧原子"替换"为氮原子，整个过程无需氧化剂或还原剂，避免了传统骨架编辑中常见的官能团兼容性问题。该反应具有良好的底物普适性，可应用于多种取代的氧杂环丁烷底物。

在药物研发中，这种骨架编辑策略具有独特价值：药物化学家可以在先导化合物的晚期阶段直接进行杂环替换，快速评估不同杂环对药物活性、代谢稳定性和溶解度的影响，而无需重新设计合成路线。这大幅缩短了药物优化的迭代周期。

该工作也展示了骨架编辑这一新兴领域的广阔前景——从"骨架重组"到"原子替换"，有机合成正在进入精确操控分子骨架的时代。未来，结合 AI 逆合成分析和自动化合成平台，骨架编辑有望成为药物发现的标准化工具。

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