细菌 tRNA 上第一个 PLP 依赖酶，通向耐药新靶点

维生素 B6 的活性形式磷酸吡哆醛是酶学界的老面孔，几十年来它几乎只跟氨基酸代谢绑在一起。这次 MIT 与新加坡-麻省理工联盟抗微生物耐药研究组找到了它的一个新身份：修饰 tRNA。

新酶被命名为 AvaS，催化的是一个此前只见分子、不见酶的反应。细菌 tRNA 上存在一种修饰叫 ava²C，在多种细菌和植物里都被检测到过，可负责生产它的酶一直没找到。团队用基于液相色谱-串联质谱的 RNA 修饰谱平台，系统性筛查铜绿假单胞菌的数千个突变体，逐步缩小范围锁定了 AvaS。

图1：AvaS 依赖 PLP 把 k²C 转化为 ava²C，首次把 PLP 酶与 tRNA 修饰连起来

反应本身设计得很省。AvaS 不是从零开始搭，而是拿一个已知修饰 k²C（赖胞苷）当原料，用 PLP 把它改造成 ava²C。论文把这一步的意义讲成两层：其一，PLP 依赖酶成为一类此前未被识别的 tRNA 修饰酶，拓宽了细菌调控蛋白质生产所用的化学机制清单；其二，PLP 酶的功能边界从代谢延伸到了对 tRNA 的直接修饰。

修饰的作用落在读码环节。带 ava²C 的细菌翻译得更快、更准，在代谢与氧化应激条件下更容易适应。研究还确认这个修饰并不孤立存在：鲍曼不动杆菌、霍乱弧菌里有，拟南芥里也有。

图2：修饰前后的翻译效率差异，以及它对耐药研究的入口价值

耐药问题的紧迫性给了这项工作现实出口。细菌耐药的手段多数依赖对蛋白质生产的调控——把药物泵出细胞、造酶降解药物、改造靶点绕开作用位点。翻译精度与速度是这些手段的基础设施，而 tRNA 修饰正好是这套基础设施里此前看不清的一环。人类与细菌的 tRNA 修饰体系存在差异，这为设计选择性抑制剂留下了空间。

"很多 RNA 修饰已经被知道几十年，我们仍在发掘它们的全部作用。"论文共同通讯作者、MIT 生物工程教授 Peter Dedon 说，"随着 RNA 修饰图谱继续展开，我们预期还会有更多发现，对传染病和基础生物学都有意义。"这句话的潜台词也值得记一下：RNA 修饰领域近年屡次出现"早被观测到、一直没找到酶"的情况，说明筛查方法的灵敏度此前是瓶颈。

关联推荐

• 抗生素 100 年：从神药到耐药危机 — 耐药问题的时间轴
• 人为什么和细菌用同一套"抗病毒兵法" — 人类与细菌共享的分子机制
• AI 从头"写"出一个病毒基因组 — 对抗耐药的另一条技术路线