教科书说这不可能：细胞还有一条不靠还原酶的半胱氨酸产线

所有细胞都需要稳定的半胱氨酸供应。它是合成蛋白质的原料，也是制造谷胱甘肽的起点，而谷胱甘肽是细胞对抗氧化压力的主力。教科书里的说法是：细胞从外界摄取的半胱氨酸以氧化形式「胱氨酸」进入，必须靠二硫键还原酶系统把它还原成半胱氨酸才能使用。细菌和酵母如果缺了这套系统就活不了。哺乳动物细胞被认为同样依赖它。

本该死掉的肝脏活得好好的

蒙大拿州立大学的 Edward Schmidt 在 2014 年遇到了一件说不通的事。他构建的小鼠肝脏细胞同时缺失硫氧还蛋白还原酶和谷胱甘肽还原酶，两套主要的胞质二硫键还原系统都停了，按当时的理解这些细胞无法获得半胱氨酸。结果是小鼠活了下来，肝脏功能正常。

Schmidt 当时的判断是，两条还原酶里至少得有一条才能活命这个前提可能不成立。找到解释花了七年，中间和匈牙利国家肿瘤研究所的 Péter Nagy 小组合作，靠他们的分析能力追查这些细胞究竟怎么弄到半胱氨酸。

图示：获取半胱氨酸的两条路线：还原二硫键与裂解碳硫键

断的不是二硫键，是碳硫键

答案出人意料。细胞没有去还原胱氨酸里的二硫键，而是切开了一个相邻的碳硫键。这个反应由依赖磷酸吡哆醛（PLP）的酶催化，产物是半胱氨酸过硫化物，后者会自发分解出半胱氨酸。

定量结果显示，在这些缺失还原酶的小鼠肝脏里，大部分半胱氨酸来自这条路径，而不是已知的转硫途径。研究者把它描述为一种此前未被认识到的细胞保护性反应，当胞质内胱氨酸水平长期偏高时，多数哺乳动物细胞可能都能诱导出这条通路。

图示：备用通路的反应链条，最后一步的分解不需要额外的酶

和肿瘤有什么关系

很多肿瘤高度依赖胱氨酸摄取和谷胱甘肽代谢，针对这条依赖设计的疗法一直在推进，思路是切断半胱氨酸供应、削弱抗氧化防御、诱导铁死亡。如果细胞在受压时能启动备用产线，那这条备用产线就成了耐药的一个可能来源。

Schmidt 提出，如果能在肿瘤里选择性地干扰这条通路，或许能提高现有疗法的效果。需要说明的是，这项工作在小鼠肝脏及相关实验体系中完成，尚未证明它在人类患者肿瘤中普遍运作。磷酸吡哆醛依赖的硫代谢本身是正常细胞功能的一部分，想做成药物靶点，特异性和毒性都是绕不开的问题。

另一处细节是：论文两位共同第一作者 Zoe Seaford 和 Sydney Austad 在做这项工作时还是 Schmidt 实验室的本科生。论文发表在《自然·化学生物学》。

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