铁死亡的执行开关找到了：浙大团队锁定 MFF Ser155 磷酸化

铁死亡（ferroptosis）被发现十四年后，一直缺一个环节：氧化压力是怎么变成不可逆的死亡指令的？2026 年 9 月 16 日，浙江大学医学院联合上海中医药大学、浙江理工大学团队在 Nature 给出答案——一个叫 MFF 的蛋白，其第 155 位丝氨酸的磷酸化，就是这个开关。

在七千多个位点里挑一个

研究者先用诱导凋亡、坏死性凋亡和铁死亡三类方式处理 HeLa 细胞，做高精度磷酸化组学分析，一共筛了 7587 个磷酸化位点、3144 个磷酸化蛋白。筛选条件是"只在铁死亡里被大幅诱导"，最后浮出水面的是 MFF 的 Ser155。

验证很干净：在多个癌细胞系里敲低 MFF，RSL3、erastin 以及 GPX4 缺失引发的铁死亡都被有效阻断，脂质过氧化水平下去了，GSH 氧化还原平衡也维持住了。而同样处理对凋亡和坏死性凋亡完全没有影响。这条通路是铁死亡专有的。

图1：CYP4A11 → 17-HETE → PKCβ / DUSP22 → MFF Ser155 → DRP1 招募

信号怎么传的

MFF 是线粒体外膜蛋白，本职是招募 DRP1 来驱动线粒体和过氧化物酶体分裂。铁死亡信号来临时，链条这样跑：

1. 细胞色素 P450 单加氧酶 CYP4A11 表达上调，催化产生并积累花生四烯酸代谢产物 17-HETE
2. 积累的 17-HETE 与铁死亡刺激共同作用，激活蛋白激酶 C-β（PKCβ）并促其向膜转移
3. 同时双特异性磷酸酶 DUSP22 表达下调，负责"擦掉"磷酸基团的一方撤了
4. 双向调控的结果是 MFF Ser155 被特异性磷酸化，招募 DRP1 的能力大增
5. 线粒体与过氧化物酶体协同碎片化，膜电位崩塌、活性氧进一步升高，死亡信号被放大

两个附带产出

其一是工具。团队开发了基于相分离的 MFF-SPARK 传感器，MFF Ser155 一旦磷酸化，传感器分子就在细胞内形成可见凝聚亮点，20 分钟内可读出信号。这让"细胞正在走向铁死亡"从终点读数变成了过程量。

其二是化合物。团队从约 1000 种化合物中筛出阿维菌素 B1（avermectin B1），它能激活这条通路、促进肿瘤细胞铁死亡。在小鼠实验中，该物质与其他药物联用显著抑制了肿瘤生长。阿维菌素是一类已广泛使用的抗寄生虫药，安全性数据相对完整，这让它的转化路径比全新分子短一些。

图2：铁死亡关键发现年表（2012–2026）

临床意义在哪

铁死亡与癌症、心脏病、肝病等多种疾病相关。在肿瘤侧，很多耐药细胞的凋亡通路已经失效，但膜上的 PUFA-PL 还在，仍能被点着；在缺血再灌注损伤侧（如心梗后的组织损伤），抑制铁死亡则能保住本可存活的细胞。找到一个只属于铁死亡的执行开关，意味着干预可以做得更精准——不必同时压掉凋亡，副作用空间小得多。

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来源：Nature（2026-09-16），浙江大学医学院等