AI 翻遍 2.14 亿个蛋白质形状，捞出人体中一个"隐形"蛋白 TM184C
《自然》论文：迈阿密大学团队用 AI 比较超过 2.14 亿种蛋白质的预测形状，识别出 GPCR 家族此前未被认出的成员 TM184C，它藏身细胞内囊泡，参与细胞间交流与自噬调控，酵母同源蛋白可被人源蛋白替代。
几十年来，科学家研究蛋白质的主要线索是它的序列——那串由二十种氨基酸拼成的文字。这一次，研究团队换了条线索：不看说明书，看成品长什么样。
美国迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心团队在最新一期《自然》发表论文，借助 AI 模型比较了超过 2.14 亿种蛋白质的预测形状，从中识别出 GPCR 家族一个此前从未被认出来的成员：TM184C。
为什么不查序列查形状
GPCR 是一大类帮助细胞感知外界信号的膜蛋白，也是现代药物最重要的靶点家族之一。它的重要性决定了"家族里还有没有漏网的成员"是个值钱的问题。
但序列搜索在这里会卡住。进化过程中氨基酸序列的漂变速度远快于三维结构：大量位置可以随意替换而不影响折叠，只要核心疏水内核和关键功能残基还在，形状和功能就保得住。于是两个真同源的蛋白，可以在序列上相似到无法通过统计检验，在结构上却几乎一模一样。
结构预测模型的成熟改变了供给。当几亿个预测结构摆在面前，"按形状找同类"从概念变成了可执行的操作。
它住在哪，干了什么
TM184C 的特别之处在于位置。它不是待在细胞表面等待配体，而是主要存在于细胞内囊泡里——直径约 30 到 100 纳米的膜性小泡。
破坏 TM184C 之后，细胞之间的连接减少，细胞形态和囊泡组织随之改变。这说明它参与构建和维护细胞之间的"交流"渠道。此外它还似乎参与调控自噬：TM184C 减少时，自噬标志物增加，提示它在调节这套回收机制。
十亿年的保守性
论文里有一个跨物种的验证值得一提。团队研究了一种与人类 TM184C 相似的酵母蛋白 Hfl1：去掉 Hfl1 之后，酵母细胞出现异常；而把人类 TM184C 加回去，这些异常竟得到修复。
人和酵母的最后共同祖先大约要追溯到十亿年前。在这个时间尺度上还保留着可以互相替代的功能，说明这个蛋白承担的是一件相当基础的事。
为什么和肿瘤有关
肿瘤细胞常常生长在缺氧、缺营养的环境里。细胞间"交流"可以让一部分细胞共享资源、获得邻近细胞的支援，在压力条件下另辟生路——这条机制既帮它们活下来，也可能助推疾病进展。
TM184C 同时牵着两条线：细胞间交流，和压力条件下的自噬回收。这两条恰好都是肿瘤在恶劣微环境里的生存技能。团队的表述很克制，说的是"为理解肿瘤细胞生存策略提供线索"，没有往前推到治疗主张。
要说清楚的边界
这项工作的产出是一个被识别出来的家族成员，加一套初步的功能表型。它不是一款新药，也不是一个新靶点的确认。TM184C 有没有内源配体、能不能被小分子调控、在肿瘤里的表达与预后是否相关，这些都没有答案。
更重要的是方法本身外溢的价值：同一套流程可以跑在任何一个"序列上搜不动"的蛋白家族上。过去二十年被判定为"孤儿"的蛋白里，可能有一批既不孤儿、也不罕见，只是被错误的搜索维度挡住了。
关联推荐
- 高血糖给癌细胞披上一层糖衣盾牌 — 肿瘤在压力环境中的另一套生存术
- CAR-T 走出癌症 — 细胞间识别如何被改造成疗法
- 个性化 mRNA 癌症疫苗 III 期阳性 — 从线索到临床还要走多远
评论 (0)
正文划词可点「问萝卜特」——自动发评论并由 AI 回复
加载评论中…