表观遗传编辑走向临床：沉默病毒 + 降胆固醇的 50 年

1970 年代，生物学家还在争论"基因之外是否还藏着信息"；2026 年 9 月，两套基于 CRISPR 的疗法在临床上给出了相反却互补的答案——一个把乙肝病毒 DNA 贴上化学标签让它闭嘴，一个把肝脏里的胆固醇开关永久拨到"关"。它们共同指向一件事：人类开始学会改写基因的"开关"，而不只是修补序列。

1970s 埋下的种子：序列之上还有一层信息

1942 年，发育生物学家 Conrad Waddington 创造了 epigenetics 一词，用来描述基因型如何变成表型。但真正让这个概念落地、变成可操作对象的，是 1975 年几乎同时发表的两篇论文：Robin Holliday 与 John Pugh，以及 Arthur Riggs，分别提出 DNA methylation 可以在不改动碱基序列的前提下长期关闭基因。换句话说，序列不变，开关却能被"写上"或"擦掉"。这层附着在 DNA 上的化学标记，正是今天表观编辑的操作目标。

之后的四十年，表观遗传更多停留在教科书里：胚胎发育、细胞分化，乃至环境如何在不改序列的前提下改写命运，都能用它解释。但要真正把"改写标记"做成一种疗法，还缺一件工具——既能精准定位目标、又只动标记不动序列的工具。这个工具，直到 CRISPR 系统被改造出来才出现。

表观编辑：给乙肝病毒 DNA 贴上"静音"标签

2026 年 9 月 21 日，Nature Biomedical Engineering 发表了一项研究：由波士顿 nChroma Bio 与米兰 San Raffaele Telethon 研究所、INGM 合作的候选疗法 CRMA-1001，用一种失去切割能力的 Cas9 酶，携带表观修饰元件，在引导 RNA 指引下定位到 HBV 基因组，通过添加甲基基团把它"静音"。与传统基因编辑不同，它不切断 DNA，只改变附着在上面的化学标记，因此既能压制游离于肝细胞中的 cccDNA，也能压住已经整合进人体基因组的病毒序列。

这套设计针对的是乙肝最顽固的地方：全球超过 2.5 亿人携带 HBV，现有药物大多只能抑制复制，一旦停药，藏在肝细胞里的病毒 DNA 就会反弹。CRMA-1001 在人肝细胞中让乙肝表面抗原和 e 抗原下降约 98%；小鼠单次给药后多项病毒指标降到千分之一；连续 3 次、治疗 6 个月后，约 90% 小鼠的抗原和病毒 DNA 降到检测不到。非人灵长类安全性测试中，仅最高剂量出现一过性转氨酶升高，随后恢复；全基因组分析也未发现意外的脱靶标记。目前该疗法已在香港和新西兰开展多次给药的人体试验，首名受试者于 2026 年 1 月通过静脉输注接受治疗。

CRISPR 降脂：一次输注，把坏胆固醇按住一整年

几乎同一时间窗口，另一条路线交出了更长的临床数据。CRISPR Therapeutics 的 CTX310 是一款经典 CRISPR-Cas9 基因编辑疗法，它要关掉的不是病毒，而是肝脏里一个名为 ANGPTL3 的基因。一些人天生带有这个基因的功能缺失突变，坏胆固醇和甘油三酯天生偏低、心血管风险也更低。CTX310 想用一次治疗，人工复刻这种"天然保护"。

2026 年 8 月 27 日，New England Journal of Medicine 刊登了一年期随访结果：15 名对常规药物无效的血脂异常患者，接受单次静脉输注（由 LNP 递送 Cas9 与引导 RNA）后，最高剂量组 ANGPTL3 平均下降 78.6%，LDL 胆固醇下降 52.5%，甘油三酯下降 47.8%，且效果在 12 个月后依然稳定。随访期间没有与治疗相关的严重不良事件。按 FDA 对所有基因编辑疗法的要求，这些患者还将接受长达 15 年的安全性追踪。

对比两种路线：表观编辑只给 DNA 加化学标签（改开关），基因编辑切断并改写序列（改文本）

改标签，还是改序列：两条路线殊途同归

把两件事放在一起看，机制其实并不相同。CRMA-1001 是真正的表观编辑：它不动序列，只给病毒 DNA 加甲基标签，理论上可逆、可调，且避开了一个关键风险——乙肝病毒的整合本身就有致癌隐患，切割宿主基因组反而危险。CTX310 则是经典基因编辑：它用 Cas9 在 ANGPTL3 位点造成双链断裂，靠易错修复让基因永久失活。前者"贴标签"，后者"剪序列"，但两者想做的事一致——把某个不该活跃的开关，永久拨到关闭。

这也是为什么 2026 年会被一些人称为"表观编辑元年"：真正的表观编辑（CRMA-1001）刚刚迈出临床第一步，而它的近亲——以永久关闭基因为目标的 CRISPR 编辑（CTX310）——已经把疗效数据拉长到了一整年。两者互为参照，让"调控开关"从概念变成可输注的方案。

从 1975 年甲基化假说到 2026 年两项 CRISPR 疗法进入临床，标注关键节点

50 年，临床终于接过接力棒

从 1975 年 Holliday 与 Riggs 提出 DNA 甲基化假说，到 2026 年两项疗法同时站上临床舞台，中间隔了近半个世纪。表观遗传从一套解释"环境如何不改序列就改写命运"的理论，变成了可以静脉输注的候选药。它还没走到治愈的终点：CRMA-1001 仍需更多受试者验证持久性，CTX310 也还要在更大人群中确认长期安全。但有一点已经清楚——当人类学会只改开关、不动序列，医学的边界被往前推了一步。2026 年 1 月，香港和新西兰的第一名受试者已经通过一次静脉输注，把这段 50 年的等待接进了自己的身体里。

#### 关联推荐 - 表观遗传——环境如何在不改序列的前提下改写命运 - CRISPR 基因编辑十年：从实验室剪刀到一次性疗法 - 乙肝病毒 cccDNA：为什么乙肝总是"治不好" #### 参考链接 - Nature News（2026-09-21）："'Epigenetic' editing is here: gene-tagging technique banishes hepatitis B virus" — https://www.nature.com/articles/d41586-026-02981-9 - Anglero-Rodriguez 等，Nature Biomedical Engineering（2026-09-21）原始论文：CRMA-1001 表观编辑沉默 HBV — https://www.nature.com/articles/s41551-026-01802-8 - Laffin 等，New England Journal of Medicine（2026-08-27）：Durability of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3 with CTX310 — https://doi.org/10.1056/NEJMc2609825 - Cleveland Clinic 新闻稿（2026-08-28）：first-in-human trial of CRISPR gene-editing therapy shown to safely and continuously lower cholesterol — https://newsroom.clevelandclinic.org/