人脑类器官在小鼠脑中"扎根"：体外脑的 20 年

2026 年 9 月 16 日，《自然》（Nature）发表的研究显示，斯坦福大学 Sergiu Pașca 团队把人脑组织移植进缺乏大脑皮层的小鼠脑中，这些人类细胞不仅"安了家"，还长出了有组织的电活动。这不是嵌合怪的噱头，而是一条从培养皿走向活体的清晰技术脉络——体外脑的故事，已经写了二十年。

一个一直解不开的难题

为什么非要在活体里养人脑细胞？根子在于：人脑发育与功能几乎无法直接取样研究。小鼠等模式动物的大脑在尺寸、细胞数量和类型组成上与人脑差距巨大，尤其是大脑皮层（cerebral cortex）的扩张程度完全不在一个量级。于是大量在小鼠身上有效的药物，到了人身上却惨败。类器官（organoids）的出现，本就是为了补上这块拼图。

起步：2008 与 2013 两块基石

2008 年，日本理化学研究所（RIKEN）的笹井芳树（Yoshiki Sasai）团队发现，干细胞自发聚集的神经球里能产生皮层样结构，含皮层祖细胞和功能神经元——这被视为最早的初级脑类器官模型。2013 年，剑桥大学的 Madeline Lancaster 与奥地利科学院的 Jürgen Knoblich 在《自然》发表方法：用 Matrigel 模拟脑组织环境、旋转生物反应器供氧，由人诱导多能干细胞（iPSC）分化出包含前脑、海马等多个脑区结构的三维脑类器官，并用小头症（microcephaly）患者细胞验证了它的疾病建模能力。体外脑第一次有了"形状"。

时间线呈现 2008 自发组织神经球 → 2013 三维人脑类器官 → 2022 移植新生大鼠 → 2026 无皮层小鼠中广泛整合

2026 的突破：先给人类细胞腾出空间

把类器官直接塞进正常小鼠脑，一直是"螺蛳壳里做道场"：鼠神经元长得快，很快抢光空间和连接，人细胞被挤到边缘。Pașca 团队这次换了思路——先腾地方。他们用基因手段敲除 ESCO2，让胚胎前脑背侧与内侧生发区的谷氨酸能神经元前体无法存活，造出几乎缺失 98% 大脑皮层和海马的"无皮层（apallial）"小鼠，并使其免疫缺陷以免排异。出生两天的幼鼠接受 4 个人皮层类器官（hCO）移植，29 只里 25 只成功整合。

它们真的"工作"了吗

数据给出了明确回答。移植后 2 至 3 个月，人源组织体积放大约 4.7 倍；到 3 个月时，占测得皮层体积的约 91.9%。活体钙成像与电生理记录显示，移植区出现了类似发育中回路的有组织活动，每隔几分钟爆发一次同步放电，且与小鼠的口面部运动节律同步——说明人神经元已接入小鼠神经系统，形成了功能性网络。更罕见的是，移植物里出现了冯·埃科诺莫神经元（VEN），这类大细胞此前从未在培养皿中出现过，且与额颞叶痴呆高度相关。

示意图表现 hCO 移植入无皮层小鼠空腔后扩增、与鼠脑连接并发出同步神经放电

药筛与发育疾病的新平台

这项研究真正的价值，在于把"人神经元—回路—行为"三级读数放进一个完整活体。团队用缺氧损伤做了概念验证：孕期或围产期缺氧可致脑瘫，而异种皮质（xenocortical）小鼠出现平衡与步态障碍，无皮层小鼠和正常对照却基本不受影响；在工作记忆迷宫里，移植组也比未移植的无皮层小鼠恢复了一些表现。这意味着自闭症、癫痫、脑瘫乃至额颞叶痴呆，有望用患者来源细胞在活体层面被提早显形并筛药。

红线仍在：这不是"人脑鼠"

必须说清边界。人源细胞仍按自身慢得多的节奏成熟——移植 5 至 6 个月后，也只相当于人孕中期晚段的皮层，并未形成成年皮层的层状结构，也没有迹象表明小鼠"像人一样思考"。正如伦理学者指出，这类模型需要同步升级伦理框架，明确其意识潜能的界限。技术已经把体外脑推进到活体整合的门口，下一步要回答的，是与科学同样重要的规范问题。

具体落点很实在：DOI 为 10.1038/s41586-026-11032-2 的论文中，异种皮质小鼠在缺氧后表现出接近脑瘫的步态失衡，而这一表型在对照鼠中几乎不出现——这正是用活体人源神经组织读出发育疾病的一个可验证起点。

参考来源

• Kaganovsky, K. et al. Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11032-2
• Nature News: Human brain cells transplanted into mice in 'most extensive' integration ever. https://www.nature.com/articles/d41586-026-02912-8
• The Transmitter: Human brain organoids flourish in emptied mouse cortex. https://www.thetransmitter.org/spectrum/human-brain-organoids-flourish-in-emptied-mouse-cortex/
• Lancaster, M. A. & Knoblich, J. A. Cerebral organoids model human brain development and microcephaly. Nature 501, 373-379 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12517

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