MOSAIC：用 DNA 自组装取代聚合酶，中国团队做出高通量基因合成新路线

合成生物学的底层能力只有两个字：写基因。读基因的技术这二十年突飞猛进，写基因这边却一直卡在同一个范式上——先化学合成短的寡核苷酸，再用 DNA 聚合酶把它们一段段延伸、拼接成完整序列。2026 年 8 月 19 日发表于《自然·生物技术》(Nature Biotechnology) 的论文给出了另一种解法，题目就叫「通过重叠寡核苷酸的分子自组装实现 DNA 片段的高通量合成」，团队把它命名为 MOSAIC。

工作由清华大学生命学院魏迪明 MADlab 团队、中国农业科学院农业基因组研究所与中科院深圳先进院戴俊彪团队、香港理工大学与清华大学刘冬生团队、合肥核信生物科技夏尼诺团队共同完成。

把聚合酶从流程里拿掉

MOSAIC 的做法是这样：把目标基因拆成一批彼此部分重叠的寡核苷酸短链，合成之后不靠酶去延伸，而是让它们靠碱基互补配对自行组装成完整结构，再整合进质粒骨架，转化宿主细胞，由细胞自身的修复机制把克隆补齐，最后用桑格测序验证。

换掉聚合酶的意义不只在于省一步。酶促延伸反应里发生的错配是不可逆的，一旦掺进去，后续只能靠筛选剔除。杂交反应则具有可逆性与自纠错特性，错配的链倾向于解离再重新配对，正确的组装结构在热力学上更稳定。这就是论文强调的self-correction。

图1：MOSAIC 的流程，聚合酶延伸这一步被分子自组装取代

能写以前写不出来的序列

真正让人在意的是能力边界的变化。传统酶促方法对三类序列束手无策：GC 含量接近 100% 的序列、二级结构极强的序列、以及高度重复序列。聚合酶遇到这些结构会停顿、滑移或直接失败。MOSAIC 走的是杂交配对路径，绕开了聚合酶的这些结构性弱点。

通量上的变化同样重要。模块化的自组装让一次性平行合成数千个基因成为常规操作，也让千万级容量的突变体文库构建从「能不能做」变成「怎么排产」的问题。对做蛋白质定向进化、抗体筛选、代谢通路组合优化的实验室来说，这直接改变了实验设计的规模上限。

图2：三类传统方法难以处理的序列，以及通量上的变化

哪些话现在还不能说

论文给出的是方法与能力验证，落到产业层面还有一堆未定的变量。单条序列的合成成本、错误率的统计分布、长片段（比如整条代谢通路甚至基因组级别）的组装上限，这些数字论文里没有给出，也没法从现有的公开信息推断。与主流商业合成平台的成本对比同样需要独立复现。国内此前长期依赖经典聚合酶延伸方案，这次属于原始创新的路线替换，但从实验室方法到能替代现有产线的工艺，中间还隔着工程化这一段。

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